Američki predsednički kandidati različito su reagovali na najveće masovno ubistvo u američkoj istoriji. Verovatni demokratski kandidat Hilari Klinton pozvala je na dvostranačku saradnju u naporima da se identifikuju potencijalni teroristi i zatvore rupe u zakonu koje pojedincima koji se nalaze na federalnim listama upozorenja na terorizam omogućava da kupuju automatsko oružje. Ona je izjavila da je, iako je ubica iz Orlanda mrtav, "virus" ekstremizma i dalje živ. Ona je dodala da je važno poraziti organizacije kao što je Islamska država na bojnom polju na Bliskom istoku, ali da prisustvo takvih napada na američkom tlu znači da će biti potrebne i druge metode da bi se porazio ekstremizam.
Njen republikanski rival Donald Tramp predvideo je u intervjuu CNN-u da će se domaći terorizam “samo pogoršavati jer SAD imaju veoma slabe lidere.” Tramp je ponovo pozvao da se zaustavi prijem sirijskih izbeglica u SAD navodeći da “hiljade njih dolaze u zemlju.”
Dok su u brojnim svetskim prestonicama održana bdenja u znak solidarnosti sa SAD i žrtvama, napad u Orlandu osudil su svetski lideri medju kojima su bivši I sadašnji predsednici Avganistana, Hamid Karzai I Ašraf Gani, nemačka kancelarka Angela Merkel, francuski predsednik Fransoa Oland i britanska kraljica Elizabeta, dok je Vatikan objavio saopštenje u ime pape Franje. Palestinski premijer Rami Hamdala opisao je masakr kao “besmisleni čin terora i mržnje” dok je izraelski premijer Benjamin Netanjahu ponovio snažnu podršku Izraela Sjedinjenim Državama. Kineski predsednik Ši Djinping telefonom je nazvao predsednika Obamu kako bi mu izrazio saučešće.